发布时间： 2015-03-31 点击数： 923
新型口服抗凝药物的出现给房颤抗凝治疗带来了可喜的变化，以利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等为代表的NOAC与华法林相比显示出用药安全便利的优势，为血 栓栓塞性疾病及房颤患者带来了新的希望。NOACs的问世预示着抗凝抗栓治疗新时代的到来，然而NOACs是否能完全取代传统的华法林抗凝抗栓治疗一直存 在争议。
1. 虽然NOAC已经开始广泛应用于临床数年，但其3期临床试验均为非劣性设计，且与华法林数十年的临床应用相比，缺乏长期应用经验及效果评价。一项对5个3 期临床试验51895 例房颤患者进行的荟萃分析，与华法林相比脑卒中和体循环栓塞的风险（RR: 0.82; 95% CI:0.69–0.98; P = 0.03）和全因死亡率（RR: 0.91; 95% CI: 0.85-0.96; P = 0.0026, respectively）均显著下降，其中达比加群表现尤为突出。同时，出血风险（RR: 0.51; 95% CI: 0.41-0.64; P < 0.0001）显著下降。最近，Lancet杂志对已公布3期临床试验结果的4种新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）进行了荟萃分析 [5]得出几乎相同的结论。该荟萃分析共纳入71?683 例房颤患者，包括42411例服用NOAC的患者和29272例服用华法林的患者，所有的结果都具有统计学意义。服用NOAC的患者卒中和系统性栓塞发生 率减少了19% （RR 0.81, 95% CI 0.73-0.91; p<0.0001），主要归功于出血性卒中的减少（RR 0.49, CI 0.38-0.64; p<0.0001），死亡率减少了10%（RR 0.90, 0.85-0.95; p=0.0003）；出血性卒中降低了51%（0.48, 0.39–0.59; p<0.0001），但胃肠道出血增加了25% （RR1.25, 1.01–1.55; p=0.04）。最近发表于Circulation 杂志的RELY-ABLE试验对RE-LY试验结束后继续服用达比加群的5 851名患者继续随访2.3年，结果显示继续服用达比加群患者的缺血性卒中及主要出血事件风险与RE-LY试验结果相仿，首次证实了长期使用达比加群酯的 有效性及安全性。此外，更长随访时间的大型注册研究GLORIA和GARFIELD尚在进行中，我们期待着这些研究能提供NOACs用于非瓣膜性房颤血栓 栓塞性事件预防的“真实世界”资料。
2.在最新北美房颤指南中指出NOAC的高昂价格为限制其应用的重要因素，但未考虑到华法林监测、栓塞及出血事件等综合因素。在一项对北美真实世界的抗凝 治疗的价格-效益分析中，阿哌沙班同时降低栓塞及出血事件而比华法林获得更好的效价比，其次为达比加群，而利伐沙班与华法林相比花费增高。在对多个价格- 效益模型的分析中，由于比较的模型不同使得结论存在争议，但总的来说阿哌沙班仍然是在NOAC中效价比最高的。此外，不同国情及医保情况使得这一结论未必 适用于中国。
3.特殊人群中新型口服抗凝药物的应用受到限制。肾功能不全及高龄患者应用NOAC应注意药物排泄的问题，新型抗凝药物中尤其是达比加群80%从肾脏排 泄。房颤管理指南指出，轻中度慢性肾功能不全（CrCl:30-80 ml/min）患者应用NOACs的获益-风险比与应用华法林相似，甚至出血风险更低，对这部分患者应用NOACs是安全、合理的，但应加强肾功能监测。 鉴于达比加群80%以上经肾脏清除，因此在重度肾功能不全患者中应用达比加群需减量并增加肾功能监测频率，利伐沙班和阿哌沙班用药剂量也需相应减少。由于 缺乏循证医学证据，指南不推荐NOACs用于合并晚期慢性肾病或需要透析（CrCl<15 ml/min）的房颤患者，此时传统的华法林是唯一选择。RE-ALIGN试验结果表明，植入机械瓣膜的患者应该使用华法林而不是这些新型药物。
4. NOAC缺乏可靠方便的监测手段及拮抗剂。尽管NOAC药代动力学优点决定其无需监测，但对一些特殊患者（如明显肝、肾功能不全等）或出血状况下，临床医 师可能需要精确评估其抗凝强度进行剂量调整，或使用拮抗剂对抗其抗凝作用。尽管药物说明书上均有一些特定凝血功能的监测推荐，但无法同INR的检测一样方 便普及。理论上，凝血酶原复合物及正处在临床试验中的特异性单抗药物有望成为X因子拮抗剂的“解毒剂”,而血浆滤过或吸附等也能够快速逆转NOAC的凝血 功能，但目前还缺乏令人信服的试验数据支持。
5. NOAC与其他抗栓药物联用及药物转换问题存在疑虑。很多心血管病患者需要服用抗血小板药物，甚至接受双联抗血小板药物治疗。如这些抗血小板药物必须与新 型口服抗凝药合用，将在多大程度上导致严重出血尚不明确，是否应调整剂量及如何调整均有待解决。2013年EHRA的NOACs临床实践指南建议对房颤合 并ACS/PCI术等特定情况有所建议，原则上急性期需要停止NOAC换用抗血小板药物，待NOAC作用消失后推荐普通肝素或比伐卢定而非低分子肝素抗 凝，避免包括NOAC在内的三联抗栓治疗等。此外，围术期或房颤消融术对NOAC的药物转换等也有所建议，但这些推荐目前均缺乏可靠询证证据。
总之，新型抗凝药物通过减少卒中、降低出血将会带来巨大经济效益（减少心血管事件的治疗费用）和社会效益（减少残障者对家庭和社会代来的负担），为临床提 供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治疗，必将结束华法令一统天下的局面。取代是一种趋势，但正因为其“新”,要超越华法林在抗凝市场上占据主流地位，还有 很多的问题要解决，更多的经验要积累。