发布时间： 2015-03-11 点击数： 929
他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道。正确认识和处理临床 应用中出现的他汀不良反应十分重要。2011年我国心血管病学和临床血脂学专家制定了关于他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5 个主要问题的专家观点。
他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。为此，他汀类药物安全性评价工作组经充分讨论，针对目前他汀主要安全性问题及 其处理对策达成了《他汀类药物安全性评价专家共识》。我国著名心血管专家胡大一、赵水平、李建军、叶平、赵冬、郭艺芳、李勇等专家教授参与了共识制定。共 识全文发表于2014年11月份的《中华心血管病杂志》。摘要如下：
一、他汀与肝脏安全性
相关禁忌证：他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病 （NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证。
临床处理：我国血脂异常防治指南建议，他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次；如AST或ALT超过3倍正常上 限值（ULN），应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患 者升高的ALT可能会自行下降。
二、他汀与肌肉安全性
临床处理：仅有血CK升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，并非他汀所致肌损伤。而出现肌无力或肌痛时，即便CK正常也提示他汀诱发了肌损伤。发生上 述情况时不建议行肌活检。目前国内外指南建议在开始他汀治疗前检测CK,治疗期间定期监测。在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时， 应及时监测CK.如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。
其他情况的处理如下：
（1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK,并与治疗前水平进行对比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。
（2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。
（3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-10×ULN），应进行随访、每周检测CK水平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时 停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。
（4）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细评估他汀治疗的风险一获益情况。
对于曾因服用他汀出现过肌病的患者，可考虑下列方法：
（1）更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。
（2）调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。
（3）间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长（15-20h），为他汀间断用药治疗提供可能。
（4）药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等）不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。
（5）补充辅酶Q10治疗：有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证。
三、他汀与新发糖尿病
他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。使用标准剂量他汀不仅有效降低心脑血 管事件，同时安全性和耐受性良好。大剂量他汀轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀减少主要心脑血管事件相比，该风险的实际危害都很低。
在适合使用他汀人群中需要继续使用此类药，特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀应用方案和地位无需更改。 但由于在老年人群中他汀增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化。 现有数据表明，如果使用他汀对高血糖产生不利影响，此不利效应相对较小（平均增加0.3%或更少），可通过调整治疗方案减少对血糖控制的影响。
当开始他汀治疗时，对未确诊糖尿病患者的建议：
（1）评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAIC.
（2）在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。
（3）依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。
（4）如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc.适当给予饮食及行为辅导。
四、他汀与认识功能改变和神经系统损害
美国国家脂质协会建议：他汀对有心血管事件风险的患者有重要的健康获益，其获益远远大于认知功能障碍副作用的风险。虽然他汀类药物的认知不良反应可能会在 极少数人中发生，但支持因果关系的医学证据不充分或根本不存在。这些副作用真正的发生率不能被当前已有数据确定。
尽管如此，由于认知功能障碍的严重性、他汀类药物的广泛使用和认知功能障碍的患病率较高（由于很多原因，尤其是老化），患者对于认知功能的主诉应该被认真 对待和妥善评估，包括在尽管已经停用他汀但症状持续存在的患者中进行适当的神经心理测试。如果确定认知功能障碍没有其他原因，应在仔细考虑获益风险比后停 止用药。
如患者在他汀治疗过程中出现周围神经病变的症状，应做系统性评估，以排除继发原因（如糖尿病、肾功能不全、酗酒、维生素B12缺乏、癌症、甲状腺功能低 下、获得性免疫缺陷综合征或重金属中毒等）。如果未发现其他原因，可终止他汀治疗3-6个月，以明确周围神经病变的症状是否与他汀治疗有关。停用他汀一定 时间后，神经病学症状没有好转，则应根据危险-获益分析决定是否重新启用他汀治疗。
五、他汀与肾脏损害
美国脂质协会建议：（1）启动他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。（2）他汀治疗时，如果血清肌 酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，需要按照处方信息调整他汀剂量。（3）他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗， 也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况依据具体他汀处方信息调整他汀剂量。（4）慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重 程度调整某些他汀剂量。另外，荟萃分析显示，肾移植和透析患者使用他汀治疗是安全的。
【总 结】
他汀是当今人类应用最为广泛的药物，大量的文献报道了临床所见他汀服用者出现的各种不良反应，其中部分不良反应可能与他汀直接相关。认识和防治他汀相关的 不良反应非常重要，即可减轻患者因服他汀带来的痛苦，也有助于动脉粥样硬化性心血管病患者长期坚持服用他汀所产生的临床获益提高。
他汀所产生不良反应不仅与个体遗传基因有关，也与患者同时服用的药物（或食物）所产生的相互作用关系密切。他汀从吸收开始，到肝摄取、代谢，并最终从肝脏 消除后进人体循环或者胆道，其在机体内经历了复杂的代谢转归。为了尽可能降低他汀不良反应的发生率，对于中国人，所有他汀均采用较小剂量开始治疗依然是最 明智的做法。