发布时间： 2014-12-05 点击数： 877
近日，国际学术期刊The Journal of Biological Chemistry 在线发表了重要上海生科院营养科学研究所周斌研究组的最新研究进展——“Yap1 is required for endothelial to mesenchymal transition of the atrioventricular cushion”。此项工作揭示了Hippo信号通路中的YAP1能够协同TGFb/Smad信号通路共同调控心脏瓣膜发育过程中内皮细胞向间质细胞转化 (EMT)。
心脏瓣膜发育异常是常见的先天性心脏疾病，也是导致新生婴儿死亡的重要原因之一。此外，多种疾病如21号染色体微缺失等也伴随着先天性心脏瓣膜发育异常。因此理解心脏瓣膜发育过程及其分子调控机制对于预防和治疗先天性心脏疾病具有重要意义。
在这一研究中，博士后张辉等在周斌研究员的指导下，利用转基因小鼠Tie2-Cre特异性敲除心内膜中的YAP1基因，发现YAP1突变体小鼠胚胎在第 9.5天出现房室管内膜垫发育异常。利用谱系示踪以及体外组织培养的方法证明心内膜在敲除YAP1后EMT能力降低，从而导致内膜垫发育缺陷。
研究人员又利用原位杂交以及实时定量PCR实验筛选出YAP1突变体胚胎中Snail, Slug和Twist1等因子表达量下调。Snail, Slug和Twist1是对心脏瓣膜EMT过程具有重要调控作用的转录因子，是TGFb/Smad信号通路的下游靶点。
进一步研究发现，在内皮细胞中，YAP1能够和Smad2/3/4复合体结合，调控Smad2/3/4复合体的入核，从而调控下游因子 Snail，Slug和Twist1的表达。上述结果提示Hippo信号通路可能通过与TGFb/Smad信号通路的协同作用参与调控心脏瓣膜发育EMT 过程。
YAP1对于细胞增殖和器官大小具有重要的调控作用。体外细胞实验已证实YAP1对于EMT过程可能具有调控作用。该研究在体内证明YAP1 对EMT的调控在心脏瓣膜发育过程中发挥重要作用，加深了对心脏瓣膜发育过程及分子调控机制的理解，为心脏瓣膜发育异常的研究与治疗提供了新的线索。
该研究工作是与美国哈佛大学医学院波士顿儿童医院William Pu教授和Fernando Camargo教授、以及西奈山大学Chen-Leng Cai教授课题组合作完成的，并得到国家科技部、基金委、中科院的经费支持。