发布时间： 2014-10-31 点击数： 778
近期，在线发表在《循环》杂志上的一项药学家开展的研究发现，阿司匹林抵抗并不存在。相反，因药物吸收延迟和减少而导致的“假抵抗”现象在受试者服用肠溶 阿司匹林后十分常见，血小板对阿司匹林反应性减低并非抵抗，剂型选择应因需制宜[Circulation 2013 Jan 22;127(3):377-85] 。
研究纳入400名无吸烟史的健康受试者，年龄为18——55岁，以白人为主，57%是女性。一期研究筛查受试者单次口服阿司匹林325 mg的血小板反应性（分3组）。血小板聚集率下降超过60%定义为有反应，即不存在阿司匹林抵抗。40人服用速释阿司匹林（1组），210人服用肠溶阿司 匹林（2组），分别于用药后8 h检测血小板反应性；其余150人服用肠溶阿司匹林，于用药后4 h检测血小板反应性（3组）。
结果显示，1组受试者均对阿司匹林有反应。2组受试者中有17%的个体为无反应，而3组受试者中有49%的个体无反应（称为“抵抗”）。二期研究纳入一期 研究中的108名无反应者和149名有反应者（作为对照），经过一段药物清除期后再次给予单次阿司匹林325 mg进行检测。这些个体得到的阿司匹林剂型与一期研究相同。有反应者来自所有的小组，包括一期中服用速释或肠溶阿司匹林的患者。如同一期研究一样，所有个 体均在同一时间点进行评估（服药后4 h或8 h）。所有服用速释阿司匹林后有反应者在二期研究中依然有反应。三期研究纳入前两期所能追踪到的所有无反应者（27人），给予小剂量肠溶阿司匹林（81 mg/d，持续7 d）。试图模拟典型的长期阿司匹林预防性治疗。25名有反应者的年龄、性别与对照组匹配，用药方案也完全相同。在这项扩展试验中，27名无反应者中只有1 人对小剂量肠溶阿司匹林依然无反应，随后作为对照组的2名有反应者表现为无反应，但3名受试者的血小板体外试验表明均未按医嘱服药。
1、药学专家观点
阿司匹林抵抗实则罕见—— 美国费城药物转化治疗研究所Tilo Grosser教授
血小板对肠溶阿司匹林有无反应实际上完全取决于观察的时间点，血小板对阿司匹林的反应性减低可用药代动力学来解释，即药物的吸收速度，实际上肠溶制剂的吸收速度很缓慢。短期或单次服用肠溶阿司匹林后数小时检测血小板反应性，得出反应性降低的结果并不意外。
服用肠溶阿司匹林且一期试验中存在反应的患者在二期试验中未表现出有反应。相反，一期试验中呈现无反应的许多个体（均服肠溶阿司匹林）在二期试验中再次服用肠溶制剂后表现出有反应。这些结果并不支持“阿司匹林抵抗”的存在。
只有真正的阿司匹林抵抗才会对患者治疗的产生影响，但真正的阿司匹林抵抗很罕见，该研究并未发现某一患者为真正的阿司匹林抵抗。并且目前相关测试并无临床应用价值。
血小板反应性变异与检测时机以及服药时间有关，特别是肠溶阿司匹林。因此，服药后即刻检测血小板抑制率可能并无临床参考价值。根据该的研究结果，并不推荐常规检测阿司匹林抵抗，因为其阳性率很小。
此外，尽管该试验是在健康人中完成的，但如果在心血管病人群中重复试验的话，预计仍然是不存在阿司匹林抵抗。当然，对于这类患者，可能存在多种原因导致患者对阿司匹林无反应。一种情况就是药物间相互作用，但这并不是真正的阿司匹林抵抗。
阿司匹林剂型选择基于起效需求——北京医院药学部胡欣教授
首先需要表明的一点，研究者采纳的阿司匹林抵抗为药理学意义的“药效学抵抗”，不包括药物相互作用导致或药动学变化引起的阿司匹林抵抗，即基于以下三种机 制的抵抗：一是药物未达到分子靶标；二是药物未能使血小板内COX-1充分乙酰化；三是乙酰化的COX-1未能抑制血栓素形成。研究者认为真正的阿司匹林 抵抗就个体而言应是稳定的，不因检测时间、药物剂型而改变。而研究结果却发现：（1）肠溶制剂表现为较高的“无反应率”，检测时间不同，无反应者比率不 同；（2）无反应患者再次用药检测，结果不统一；（3）长期给药（连续应用7 d）并未发现真正的阿司匹林抵抗。
服用肠溶阿司匹林的患者存在无反应的概率更高，且取决于检测时间点。因此在本研究中，大部分阿司匹林无反应至少可以用单次肠溶制剂药代动力学变异来解释， 即药物的吸收速度个体差异大。从药学角度讲，肠溶制剂可以减少患者胃肠刺激，本研究并未质疑长期应用肠溶阿司匹林的疗效，但是对于既往未服用阿司匹林，需 即刻服用阿司匹林，且需要抗血小板作用立刻起效的患者，肠溶制剂则不适宜（或需嚼服）。此外，研究也从侧面证实，现有血小板功能检测试验，比如本研究采用 的花生四烯酸诱导血小板聚集、血清血栓形成和尿血栓素代谢产物排泄等方法可能对于发现真正的“阿司匹林抵抗”作用有限。
2、临床专家观点
常规检测血小板功能临床意义不大—— 上海交通大学附属瑞金医院心内科沈卫峰教授
2010年发布的《中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 》建议，仅针对某些血栓高风险的患者可以检测血小板功能，并不建议对一般人群进行常规检测。一是因为临床意义不确定，二是会增加医疗费用。 2013年发布的《ACCF/AHAST段抬高型心肌梗死管理指南 》指出，常规检测血小板功能的临床意义不大。
根据血小板反应性指导临床实践为时尚早——解放军总医院心内科陈韵岱教授
临床上采用血小板低反应性描述“假抵抗”这一现象更为合适。目前对于血小板反应多样性问题存在较多争议。
首先，机体对抗血小板药物的反应性会受到多种临床因素的影响，而这些因素所致的血小板反应性差异对个体临床结局的影响尚不能肯定。
其次，现有的各种体外血小板功能检测及基因型检测结果能否正确反映个体血小板反应性，能否预测临床终点事件，不同的研究证据并不一致。
此外，即使判定血小板反应性存在差异，针对反应性不同来进行个体化抗血小板药物治疗尚缺乏临床证据，还需要设计缜密的大型、前瞻性、对照研究结果的支持。
血小板反应性减低或应归咎于“肠溶包衣”—— 波士顿退伍军人健康保健院心脏科Deepak Bhatt教授
这项研究力证了至少在健康志愿者中，阿司匹林抵抗是不存在的。在出现“假抵抗”的受试者中，阿司匹林的肠溶包衣延迟并减少了药物的吸收，这与提示肠溶包衣 可能影响阿司匹林吸收的既往研究数据相吻合。虽然之前也怀疑该机制可能解释所谓的阿司匹林抵抗，但该研究是首次针对该问题进行真正科学且客观的分析。
虽然研究结果仍需在心血管病患者中进行验证，但这一结果可能会影响临床实践。目前只建议将速释阿司匹林用于行支架置入或者已出现心肌梗死的患者以使药物快 速起效。此外，肠溶包衣能减少胃出血的说法，其实证据非常不足。虽然使用肠溶阿司匹林的确能减轻胃部不适，用于预防消化道出血，但如果患者无明确消化道方 面受益，现在又可能引发“假抵抗”问题，就应重新考虑肠溶包衣的价值。
应谨慎将该结果外推至心血管病人群——美国Burns and Allen研究所血管生理与血栓形成研究实验室Sanjay Kaul教授
这是一项在健康人群中开展的研究，应谨慎将结果外推至心脏病或慢性病患者群，因为这些疾病可能会影响阿司匹林代谢和疗效。此外，检测阿司匹林抵抗的临床意义尚不明确，就如同氯吡格雷抵抗一样，在很大程度上，这个概念是市场营销的一种手段。
建议速释阿司匹林用于需要快速起效的临床情况，长期抗血小板则选择肠溶阿司匹林，尤其是既往有胃肠不耐受或副作用病史的患者。虽然还缺乏肠溶阿司匹林在安全性优于速释阿司匹林的相关证据，但已有研究表明，肠溶阿司匹林与内镜下胃黏膜糜烂发生率降低有关。