发布时间： 2012-11-02 点击数： 687
来源：爱爱医 发布时间：
肾脏微血管减少可使肾小球滤过率降低和肾脏发生慢性缺血、缺氧，导致肾小球硬化和肾间质纤维化。血管活性物质血管紧张素II（ATⅡ）在肾脏缺血和进行性肾损害中起重要作用，然而，ATⅡ与肾损害时微血管网变化以及新生血管形成的关系尚不清楚。
为了探讨大鼠残肾模型中血管紧张素Ⅱ与肾脏新生血管形成间的关系。分别用缬沙坦、氨氯地平或生理盐水治疗大鼠残肾模型12周，测定24h尿蛋白排泄量、血压、BUN和Scr；评估病理切片肾小球硬化和肾小管间质损害程度；采用免疫组化染色技术，分析浸润肾组织巨噬细胞数、毛细血管密度和增生内皮细胞数。
结果缬沙坦和氨氯地平可显着减少残肾模型尿蛋白排泄量、降低血压、改善肾功能、抑制巨噬细胞浸润、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化（P<0.05）。但缬沙坦组尿蛋白显着少于氨氯地平组（P<0.05）。残肾模型肾小球毛细血管指数（Gel）和肾小管周毛细血管指数（PCI）均显着低于假手术组（P<0.01）。
缬沙坦或氨氯地平治疗均显着增加肾小球和肾间质毛细血管数目（P<0.05），而缬沙坦组显着高于氨氯地平组（P<0.05）。缬沙坦或氨氯地平组肾小球和肾间质增生内皮细胞数分别高于生理盐水对照组（P<0.01），而缬沙坦组显着高于氨氯地平组（P<0.01）。
得出结论缬沙坦能改善大鼠残肾模型新生血管形成和增加毛细血管密度，血管紧张素Ⅱ可能通过直接抑制新生血管形成和升高血压间接加速毛细血管毁损而加重肾缺血和肾损害。
进行性肾损害最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化，其发病机制是多方面的，包括肾小球过度滤过、炎症细胞浸润、细胞因子或生长因子的表达和氧化应激等因素。肾脏缺血和缺氧在进行性肾损害中的作用开始受到注意。肾脏是血管丰富的器官，肾小球毛细血管减少将降低肾小球滤过面积、减少肾小球滤过率；而肾小管周毛细血管网减少可致肾小管和间质细胞慢性缺血缺氧，促进纤维化发生和进展。
Shimizu等发现在抗肾小球基底膜肾炎进行性肾损害模型中，肾小球内皮细胞凋亡增加，毛细血管数目减少与肾小球硬化密切相关。本研究中，我们发现，在残肾第12周，肾小球和肾小管周毛细血管密度显着低于假手术组，毛细血管网减少与肾小球硬化和肾间质纤维化有密切关系。血管密度减少导致组织缺氧缺血，已知缺氧可诱导新生血管形成。新生血管形成是指内皮细胞从原有血管中萌出，逐渐形成新生血管的过程。本研究结果显示，5／6肾次全切除后，无论是肾小球或肾间质内皮细胞增生水平均显着低下，提示残肾模型中新生血管形成受到抑制。
因此，残肾肾小球和肾间质毛细血管密度降低可能有两个原因：（1）内皮细胞凋亡增加；（2）新生血管形成受到抑制。毛细血管内皮细胞增生和新生血管形成有助于毛细血管网重建，改善供血供氧，因而，新生血管形成受到抑制可能加重进行性肾损害。
影响肾脏新生血管形成因素尚不很清楚，相信是多因素作用。血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）在进行性肾损害起重要作用，除引起肾小球高滤过、高灌注外，还可促进肾小球系膜细胞增生、诱发氧化应激、影响细胞因子或生长因子表达和促进炎症细胞浸润等。近期Celerier等报道血管紧张素原及其裂解产物可在体内和体外抑制新生血管形成，提示肾素-血管紧张素系统对新生血管形成有重要影响。
我们的结果显示，缬沙坦治疗能显着降低残肾模型的血压、减轻肾功能和组织学损害，这除与缬沙坦阻断ATⅡ上述致病作用外，还可能与其保护肾微血管网和改善新生血管形成有关。此外，使用氨氯地平治疗使血压降至正常，对残肾同样有保护作用，提示高血压本身损害微血管网和新生血管形成、促进肾小球硬化和肾损害进展。不过，将血压降低到相似的水平，缬沙坦治疗组毛细血管密度和毛细血管增生仍高于氨氯地平治疗组，进一步提示ATⅡ直接作用的存在。
血管内皮生长因子（VEGF）在新生血管生成中起重要作用，VEGF与血管内皮细胞VEGF受体VEGFR-1、VEGFR-2结合，促进内皮细胞增生和新生血管生成。ATⅡ可直接抑制体外培养肾小管上皮细胞分泌VEGF，而给予VEGF治疗能增加内皮细胞增生和毛细血管数目、减轻纤维化和改善肾功能，因而阻断ATⅡ可能通过增加肾脏VEGF表达而保护微血管网、促进新生血管形成。缬沙坦可能还可通过减少炎症细胞浸润和减轻炎症反应而增加VEGF表达和减少对微血管网的直接破坏。从氨氯地平治疗同样减少巨噬细胞浸润这一点来看，减少巨噬细胞浸润可能不是直接阻断ATlI的结果，而可能是它减轻了肾脏过度滤过、改善肾脏血流动力学，从而使化学趋化因予表达和巨噬细胞积聚减少。
总之，本研究首次证明缬沙坦增加大鼠残肾模型肾组织内皮细胞增生和促进新生血管形成，保护肾脏微细血管网，减轻肾小球硬化和肾间质纤维化、保护肾功能。提示ATⅡ既可通过升高血压加速微血管毁损、又可能直接影响新生血管形成而促进肾损害进展。