发布时间： 2015-12-17 点击数： 1,692
作者：Brian A. Ference（医学博士，美国心脏病学院院士）
大量随机试验的荟萃分析表明，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进而减少冠心病（CHD）及其他主要血管事件风险。试验中他汀治疗的临床获益与LDL-C降低的绝对数值呈对数线性关系。无论年龄、性别、LDL-C水平、心血管疾病史或其他并发症如何，他汀治疗期间LDL-C每降低38.67 mg/dl （1.0 mmol/L），相关主要心血管事件风险减少约20%.
美国近期发布的《2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》主要基于他汀类药物试验数据，大幅扩大了需他汀治疗者的范围。实际上，与之前的指南相比，新ACC/AHA指南将需要他汀治疗的成年人数量从4320万增加至5600万，净增1280万人，年龄40——75岁的美国成年人中有一半需要接受他汀治疗。此建议不禁使人担忧，大规模增加他汀治疗人数可能导致他汀引发的副作用增加，特别是会提高新发2型糖尿病的发病率。
他汀治疗可能增加2型糖尿病的风险。一项荟萃研究分析了15项随机试验，纳入96,418名非糖尿病参与者。与安慰剂（或常规治疗）组相比，他汀可使体重增加0.33 kg,新发糖尿病风险增加11%.随后对另外5项随机试验的荟萃分析纳入19,212名非糖尿参与者，结果显示，与中等剂量他汀相比，大剂量他汀治疗不会额外增加体重，但新发糖尿病风险进一步增加12%.这个结果表明，他汀增加新发糖尿病风险可能是剂量依赖性的。根据这些数据，美国FDA在2012年发布的药品安全通信中改变了他汀的安全标签，增加了升高血糖和新发糖尿病风险的内容。
他汀类药物增加糖尿病风险的机制尚不清楚。一种假说是，他汀作用的位点HMGCR受到了抑制，而导致血糖代谢障碍和新发2型糖尿病风险的增加。最近这个假说被孟德尔随机化研究验证，该研究评估了HMGCR基因的多态性，模仿他汀降低LDL-C的作用和糖尿病风险。HMGCR基因的多态性（与所有其他基因的多态性相同）是在受孕时随机遗传的，这个过程有时也被称为孟德尔随机化。因此，遗传与降低LDL-C相关的HMGCR等位基因类似于从出生就被随机分配到他汀治疗组，而遗传另一个等位基因类似于被随机分配到常规治疗组。因此，在具有或不具有这种基因多态性的人群中比较新发糖尿病风险，就类似于在长期随机试验中比较他汀治疗与常规治疗，应对HMGCR抑制与患糖尿病的风险进行自然随机、无混杂的估计。
该研究纳入了多达224,463名参与者的数据，结果显示增加多态性HMGCR等位基因（rs17238484），LDL可降低2.3 mg/dl （0.06 mmol/L），体重降低0.3kg,2型糖尿病风险相应减少2——3%（p = 0.016,综合公开的可用数据）。多态性低连锁不平衡的另一个HMGCR等位基因（rs12916）对LDL-C、体重和糖尿病风险也有类似的影响。
比较随机试验数据与自然随机遗传证据后，我们得出以下几个结论。首先，体重仅小幅增加0.33kg,不能解释他汀治疗增加新发病糖尿病风险11——12%.高剂量他汀治疗较中等剂量他汀治疗进一步增加糖尿病风险12%,而并没有额外增加体重，他汀剂量效应性作用也支持了这个结论。与此相反，HMGCR基因中使LDL-C降低的每个等位基因可升高患糖尿病风险的2——3%,可以完全由增加0.30kg体重与这些多态性来解释。综合看来，这些数据表明他汀增加新发糖尿病风险的作用，并不完全是由于他汀诱导的体重增加，或是抑制HMGCR本身，可能与他汀治疗的“脱靶”效应有关。这个结论是很重要的，因为它表明，降低LDL-C的其他疗法，如依泽替米贝或新的PCSK9单克隆抗体，都可能同样有增加糖尿病的风险。
需要注意的是，尽管他汀治疗确实会增加新发2型糖尿病风险，他汀带来的心血管益处远大于风险的小幅增加。事实上，在他汀试验随访阶段发生糖尿病受试者的LDL-C每降低1.0 mmol/L,主要心血管事件风险降低的比例与那些没有发生糖尿病的受试者相同。一个研究荟萃分析了14个他汀试验，包括18,686例糖尿病患者（17,200例2型糖尿病患者）和71,370未患糖尿病者（17,220人有2型糖尿病），基线资料为糖尿病的受试者LDL-C每降低1.0 mmol/L主要心血管事件风险降低的比例与非糖尿病者相同。综合所有证据显示，他汀可同样降低非糖尿病者、他汀治疗期间新发糖尿病患者和他汀开始治疗时已患糖尿病者的主要心血管事件风险，LDL-C每降低1 mmol/L可使风险大幅降低20%.因此，患糖尿病的风险、他汀治疗期间新发糖尿病，治疗前患糖尿病都不应作为避免或停止治疗用他汀的依据。需要进一步的研究，以确定他汀诱导的2型糖尿病的长期非心血管影响。